B형간염 항바이러스제와 녹내장 위험?

NRTI 사용과 원발개방각녹내장 위험을 본 All of Us 코호트 연구

안과 진료에서 녹내장 위험인자를 평가할 때 우리는 보통 안압, 나이, 가족력, 고도근시, 시신경유두 모양, 망막신경섬유층 두께, 혈관성 위험인자 등을 먼저 생각합니다. 하지만 최근에는 전신질환과 전신 약물 사용력도 녹내장 위험 평가에서 점점 더 중요한 요소로 다뤄지고 있습니다.

이번에 살펴볼 논문은 NRTI(nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제) 사용과 원발개방각녹내장(primary open-angle glaucoma, POAG) 위험 사이의 관련성을 분석한 연구입니다. 논문은 Ophthalmology 2025년 11월호에 게재된 “Association between Nucleoside and Nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitor Use and Primary Open-Angle Glaucoma Risk in All of Us”입니다.

NRTI는 원래 HIV 치료제 영역에서 많이 언급되는 약제군입니다. 하지만 국내 진료 환경에서는 HIV보다 만성 B형간염(HBV) 치료제의 맥락에서 더 자주 접할 수 있습니다. 우리나라는 예방접종과 주산기 감염 예방사업 이후 B형간염 유병률이 감소했지만, 만성 B형간염은 여전히 국내 만성 간질환의 중요한 원인입니다. 대한간학회는 만성 B형간염 진료와 관련된 실질적인 정보를 제공하기 위해 진료 가이드라인을 제시하고 있으며, 2022년 개정판에서는 최신 지견이 필요한 주요 임상 주제를 보완했습니다.

만성 B형간염 치료에서는 장기간 경구 항바이러스제를 사용하는 경우가 많습니다. 국내에서 흔히 언급되는 약제로는 엔테카비르(entecavir), 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate, TDF), 테노포비르 알라페나미드(tenofovir alafenamide, TAF), 베시포비르(besifovir) 등이 있습니다. 이 중 이번 논문 주제와 직접적으로 연결되는 약제는 테노포비르 계열, 즉 TDF와 TAF입니다. 테노포비르는 nucleotide analogue로 분류되며, 넓은 의미에서 NRTI 계열에 포함됩니다. 국내 B형간염 치료에서도 테노포비르 계열은 중요한 위치를 차지하며, TDF와 TAF는 신장 및 골 안전성 차이와 함께 자주 논의됩니다.

따라서 이 논문은 국내 안과 의사 입장에서 단순히 “HIV 치료제가 녹내장과 관련이 있을까?”라는 질문에 그치지 않습니다. 오히려 다음과 같은 질문으로 읽어볼 수 있습니다.

만성 B형간염으로 테노포비르 계열 항바이러스제를 장기간 복용하는 환자에서 녹내장 위험을 조금 더 주의 깊게 봐야 할까?

물론 이 논문은 인과관계를 증명한 연구가 아닙니다. 또한 NRTI 사용자의 상당수가 HIV 치료와 관련되어 있기 때문에, HIV 감염 자체의 영향이나 동반 치료의 영향을 완전히 분리하기는 어렵습니다. 그럼에도 불구하고 “전신 항바이러스제 사용력”과 “녹내장 위험”을 연결해서 생각해볼 만한 흥미로운 연구입니다.

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왜 NRTI와 녹내장을 연결해서 보았을까?

NRTI(nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제)는 바이러스의 역전사효소를 억제해 바이러스 증식을 막는 약제입니다. 하지만 오래전부터 일부 NRTI는 미토콘드리아 독성과 관련될 수 있다는 점이 알려져 왔습니다.

기전적으로는 NRTI가 사람 세포의 mitochondrial polymerase gamma에 영향을 주어 미토콘드리아 DNA 합성 장애를 유발할 수 있다는 가설이 있습니다. 미토콘드리아 기능이 떨어지면 에너지 대사에 취약한 조직에서 문제가 생길 수 있습니다.

녹내장에서도 미토콘드리아 기능장애는 중요한 병태생리 후보입니다. 망막신경절세포와 시신경유두는 에너지 요구량이 높은 구조이고, 미토콘드리아 취약성은 녹내장성 신경손상과 연결될 가능성이 있습니다. 이 논문에서도 NRTI의 미토콘드리아 독성과 POAG 병태생리 사이의 가능성을 연구 배경으로 제시하고 있습니다.

즉, 연구진의 질문은 다음과 같이 정리할 수 있습니다.

NRTI 사용으로 인한 미토콘드리아 기능장애 가능성이 시신경과 망막신경절세포의 취약성을 높이고, 그 결과 POAG 위험 증가와 연관될 수 있는가?

물론 이 연구는 기전 연구가 아니라 EHR 기반 후향적 코호트 연구입니다. 따라서 실제로 미토콘드리아 손상이 발생했는지, 그 손상이 녹내장으로 이어졌는지를 직접 증명한 것은 아닙니다. 이 연구는 어디까지나 약물 노출과 POAG 진단 사이의 역학적 연관성을 본 연구입니다.

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연구 설계

이 연구는 미국 NIH의 All of Us 데이터셋 version 8을 이용한 후향적 코호트 연구입니다. 연구 대상은 40세 이상이면서 전자의무기록, 즉 EHR 자료가 연결된 참여자였습니다.

연구진은 이들 중 NRTI 사용력이 있는 사람을 확인했습니다. 이때 단순 처방 기록만 본 것이 아니라 약국에서 조제된 기록이 있는 경우를 NRTI 노출군으로 보았습니다. 또한 NRTI 사용 전에 이미 POAG 진단을 받은 사람은 분석에서 제외했습니다. 즉, NRTI 사용 이후에 POAG 진단이 확인된 경우를 주요 결과로 보려는 설계였습니다.

연구진은 NRTI 사용자와 비사용자 사이의 배경 차이를 줄이기 위해 propensity score matching을 시행했습니다. 매칭에는 나이, 인종, 출생 시 성별, HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력이 포함되었습니다. NRTI 사용은 HIV나 B형간염과 밀접하게 연결되어 있기 때문에, 이 변수들을 매칭에 포함한 점은 연구 설계상 중요한 부분입니다.

나이, 성별, 인종은 잘 맞춰졌지만 HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력은 일부 잔여 불균형이 남아 있었다

 

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연구 대상자 구성

All of Us 데이터에서 40세 이상이고 EHR 자료가 연결된 참여자는 총 305,441명이었습니다. 이 중 NRTI 사용자는 718명이었고, 전체의 약 0.24%였습니다. 연구진은 NRTI 사용자 1명당 비사용자 10명을 매칭하여 최종 분석 코호트를 구성했습니다. 최종적으로 NRTI 사용자 718명과 매칭 대조군 7,180명이 비교되었습니다.

이 숫자에서 알 수 있듯이 NRTI 사용자는 전체 코호트에서 많지 않았습니다. 특히 HIV가 없는 NRTI 사용자만 따로 분석하면 표본 수가 더 줄어듭니다. 이 점은 뒤에서 해석할 때 중요한 한계로 작용합니다.

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주요 결과: NRTI 사용자에서 POAG 진단 비율이 더 높았다

가장 핵심적인 결과는 NRTI 사용자에서 POAG 진단 비율이 더 높았다는 점입니다.

NRTI 사용자 중 POAG 진단 비율은 4.32%였고, 매칭 대조군에서는 2.00%였습니다. 단순히 비율만 보면 NRTI 사용자에서 POAG가 약 두 배 정도 더 많이 진단된 것입니다.

이를 odds ratio로 분석했을 때, propensity score matching 후 비보정 모델에서 NRTI 사용은 POAG 위험 증가와 유의하게 관련되어 있었습니다. 비보정 OR은 2.21이었고, 95% 신뢰구간은 1.48–3.28, P값은 0.001 미만이었습니다.

즉, 매칭된 코호트에서 NRTI 사용자는 비사용자에 비해 POAG 진단 odds가 약 2.2배 높았습니다.

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HIV, B형간염, 가족력을 보정해도 연관성은 유지되었다

연구진은 매칭 후에도 완전히 균형이 맞지 않은 변수가 있음을 확인했습니다. 특히 HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력에서 일부 잔여 불균형이 남아 있었습니다. 따라서 이 변수들을 추가로 보정한 분석을 시행했습니다.

흥미로운 점은, 각각의 교란요인을 보정해도 NRTI와 POAG의 관련성이 유지되었다는 것입니다. HIV만 보정했을 때도, B형간염만 보정했을 때도, POAG 가족력만 보정했을 때도 OR은 약 2.1 수준으로 유지되었습니다. 세 가지 변수, 즉 HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력을 모두 함께 보정했을 때는 OR이 1.84로 낮아졌지만, 여전히 통계적으로 유의했습니다. 이때 95% 신뢰구간은 1.22–2.77, P값은 0.004였습니다.

이 부분이 논문의 핵심입니다.

NRTI 사용과 POAG의 연관성은 HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력을 보정한 뒤에도 사라지지 않았다.

다만 OR이 2.21에서 1.84로 낮아졌다는 점도 중요합니다. 이는 일부 위험 증가가 HIV, B형간염, 가족력 같은 배경 변수의 영향을 받았을 가능성을 시사합니다. 따라서 “NRTI 자체가 원인이다”라고 단정하기보다는, “NRTI 사용력이 POAG 진단 위험 증가와 독립적으로 연관되어 보인다” 정도로 표현하는 것이 적절합니다.

비보정 OR 2.21에서 완전 보정 OR 1.84로 낮아졌지만, 통계적 유의성은 유지되었다

 

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단순히 안과 진료를 더 많이 받아서 발견된 것은 아닐까?

EHR 기반 연구에서 반드시 고려해야 할 문제가 있습니다. 특정 약제를 복용하는 환자는 의료기관 방문이 많을 수 있고, 그 결과 녹내장이 더 자주 발견될 수 있습니다. 실제로 질병이 더 많이 생긴 것이 아니라, 진료 접촉이 많아서 진단이 더 많이 붙는 현상일 수 있습니다. 이를 detection bias 또는 surveillance bias라고 볼 수 있습니다.

연구진도 이 가능성을 확인했습니다. 먼저 All of Us 설문 자료를 이용해 최근 1년 안과 방문 여부를 비교했습니다. 그 결과 NRTI 사용자와 비사용자 사이에 안과 방문 보고 비율은 거의 차이가 없었습니다. NRTI 사용자에서는 29.8%, 비사용자에서는 29.9%였습니다.

또한 안과 방문력이 있는 사람들만 포함해서 sensitivity analysis를 시행했습니다. 이 분석에서도 NRTI 사용과 POAG 위험의 연관성은 유지되었습니다. 안과 방문력이 있는 사람만 대상으로 한 분석에서 OR은 2.30이었고, 95% 신뢰구간은 1.07–4.96, P값은 0.033이었습니다.

따라서 이 연구에서는 NRTI 사용자에서 POAG가 더 많이 진단된 이유를 단순히 “안과 진료를 더 많이 받아서”라고만 설명하기는 어렵습니다.

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다른 안질환도 같이 증가했을까?

연구진은 NRTI 사용이 단순히 안과 질환 전반의 진단 증가와 관련된 것인지 확인하기 위해 백내장과 폐쇄각녹내장도 분석했습니다.

그 결과 NRTI 사용은 백내장 위험과 유의한 관련성을 보이지 않았습니다. 또한 폐쇄각녹내장과도 유의한 관련성이 확인되지 않았습니다.

이 결과는 흥미롭습니다. 만약 NRTI 사용자가 단순히 안과 진료를 더 많이 받았기 때문에 모든 안질환이 더 많이 발견된 것이라면, 백내장 같은 질환에서도 비슷한 증가가 나타날 수 있습니다. 하지만 이 연구에서는 POAG에서만 의미 있는 연관성이 관찰되었습니다.

물론 이 결과만으로 기전을 확정할 수는 없습니다. 다만 NRTI와 POAG 사이의 연관성이 단순한 진단 빈도 증가만으로 설명되지는 않을 가능성을 보조적으로 보여줍니다.

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가장 조심해야 할 해석: HIV 자체의 영향

이 논문에서 가장 조심스럽게 봐야 할 부분은 HIV confounding입니다.

NRTI는 HIV 치료와 밀접하게 연결되어 있습니다. 따라서 관찰된 POAG 위험 증가가 NRTI 자체 때문인지, HIV 감염 자체 때문인지, HIV 감염 기간이나 중증도 때문인지, 또는 다른 항레트로바이러스 약제와의 병용 때문인지 완전히 분리하기 어렵습니다.

연구진은 이를 확인하기 위해 HIV가 없는 NRTI 사용자만 따로 분석했습니다. HIV 음성 NRTI 사용자는 275명이었고, 이들을 HIV 음성 대조군과 매칭해 분석했습니다. 이 분석에서는 NRTI 사용과 POAG 사이의 통계적으로 유의한 관련성이 확인되지 않았습니다. OR은 1.37이었고, 95% 신뢰구간은 0.60–3.11, P값은 0.46이었습니다.

이 결과는 두 가지로 해석할 수 있습니다.

첫째, 실제로 HIV 감염 자체나 HIV 관련 임상 상황이 NRTI와 POAG의 연관성에 영향을 주었을 가능성이 있습니다.

둘째, HIV 음성 NRTI 사용자 수가 275명으로 적었기 때문에 통계적 검정력이 부족했을 가능성도 있습니다. 즉, 유의하지 않았다고 해서 “HIV가 없는 NRTI 사용자는 녹내장 위험과 관련이 없다”고 단정할 수는 없습니다.

국내 관점에서는 이 부분이 특히 중요합니다. 국내에서는 NRTI를 HIV 치료보다 B형간염 치료 맥락에서 더 자주 접할 수 있기 때문입니다. 그런데 이 논문에서 HIV가 없는 NRTI 사용자군은 상대적으로 작았습니다. 따라서 이 연구 결과를 곧바로 “B형간염으로 테노포비르를 복용하는 환자도 POAG 위험이 증가한다”고 확대 해석해서는 안 됩니다.

더 정확한 질문은 다음과 같아야 합니다.

만성 B형간염으로 테노포비르 계열 약제를 장기간 복용하는 환자에서 POAG 위험이 실제로 증가하는가?

이 질문에 답하려면 HBV 환자만을 대상으로 한 별도의 대규모 연구가 필요합니다.

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국내 임상에서 어떻게 읽을 것인가?

이 논문은 국내 안과 진료에서 바로 처방을 바꾸거나, B형간염 치료제를 중단해야 한다는 의미가 아닙니다. 항바이러스제는 간질환 진행과 간암 위험을 줄이기 위해 매우 중요한 치료입니다. 따라서 안과 논문 하나만으로 항바이러스제의 필요성을 흔들어서는 안 됩니다.

다만 녹내장 진료 관점에서는 문진의 폭을 조금 넓힐 필요가 있습니다.

녹내장 의심 환자를 볼 때, 특히 중년 이후 환자에서 만성 B형간염 치료력이나 HIV 치료력을 확인하는 것은 의미가 있을 수 있습니다. 국내에서는 “HIV 약 드시나요?”라고 묻는 것보다 “B형간염으로 장기간 항바이러스제를 복용 중이신가요?”, “테노포비르 계열 약을 복용 중이신가요?”라고 묻는 것이 더 실제적일 수 있습니다.

특히 테노포비르 계열 약제를 장기간 복용하는 환자가 동시에 POAG 가족력, 고도근시, 시신경유두 함몰 증가, RNFL thinning, 정상안압녹내장 의심 소견 등을 가지고 있다면 녹내장 평가를 조금 더 적극적으로 시행할 수 있습니다.

여기서의 핵심은 “약 때문에 녹내장이 생긴다”고 설명하는 것이 아닙니다. 오히려 “전신 약물력도 녹내장 위험 평가에서 참고할 수 있다”는 정도가 더 적절합니다.

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이 논문의 한계

이 연구는 흥미로운 결과를 보여주지만 한계도 분명합니다.

가장 큰 한계는 후향적 EHR 연구라는 점입니다. EHR 진단코드를 기반으로 하기 때문에 POAG 진단의 정확도, 중증도, 진행 속도, 안압 수준, OCT나 시야검사 결과를 세밀하게 반영하기 어렵습니다.

또한 NRTI 개별 약제별 분석이 충분하지 않습니다. TDF, TAF, abacavir, lamivudine 등 약제마다 미토콘드리아 독성이나 전신 안전성 프로파일이 다를 수 있지만, 이 연구는 약제별 위험도를 세밀하게 비교한 연구는 아닙니다.

노출 기간과 누적 용량도 중요한 문제입니다. 녹내장은 장기간에 걸쳐 발생하고 진행하는 질환이므로, 단순 사용 여부보다 누적 복용 기간이나 누적 용량이 더 중요할 수 있습니다. 하지만 이 논문만으로는 용량-반응 관계를 판단하기 어렵습니다.

무엇보다 HIV confounding을 완전히 배제하기 어렵습니다. 연구진이 HIV 진단을 보정했고, HIV 음성군 분석도 시행했지만, HIV 감염 기간, 중증도, 면역 상태, 다른 약제 병용 등은 완전히 통제하기 어렵습니다. 저자들도 현재 연구만으로는 HIV 감염 자체가 관찰된 연관성에 얼마나 기여했는지 배제할 수 없다고 언급합니다.

마지막으로 이 연구는 미토콘드리아 독성을 직접 증명하지 않았습니다. 미토콘드리아 기능장애는 그럴듯한 생물학적 설명이지만, 실제 NRTI 사용 환자의 시신경이나 망막신경절세포에서 미토콘드리아 손상이 POAG 발생으로 이어졌다는 직접 증거는 아닙니다.

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결론

이번 Ophthalmology 논문은 NIH All of Us 데이터를 이용해 NRTI(nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors, 뉴클레오시드/뉴클레오타이드 역전사효소 억제제) 사용과 원발개방각녹내장(primary open-angle glaucoma, POAG)** 위험 사이의 관련성을 분석했습니다.

연구 결과, NRTI 사용자는 매칭 대조군에 비해 POAG 진단 비율이 높았습니다. 비보정 분석에서 OR은 2.21이었고, HIV 진단, B형간염 진단, POAG 가족력을 모두 보정한 뒤에도 OR은 1.84로 유의하게 유지되었습니다. 또한 안과 방문력이 있는 사람만 분석했을 때도 관련성은 유지되었습니다.

하지만 이 연구는 인과관계를 증명한 것이 아닙니다. 특히 NRTI 사용이 HIV 치료와 밀접하게 연결되어 있기 때문에, HIV 감염 자체의 영향이나 동반 임상 요인을 완전히 배제할 수 없습니다. 국내에서는 HBV 치료 맥락에서 테노포비르 계열 약제를 장기간 복용하는 환자가 더 익숙하지만, 이 논문만으로 HBV 환자에서 동일한 위험 증가를 단정하기는 어렵습니다.

그럼에도 이 논문은 안과 진료에서 중요한 질문을 던집니다.

녹내장 위험 평가에서 전신 항바이러스제 사용력, 특히 장기간 NRTI 계열 약제 사용력을 함께 고려해야 할까?

현재로서는 치료 방침을 바꾸기보다는, 녹내장 의심 환자의 문진에서 만성 B형간염 치료력, HIV 치료력, 테노포비르 계열 약제 사용력을 한 번 더 확인하고, 다른 위험인자가 동반된 경우 OCT RNFL/GCC, 시야검사, 시신경유두 평가를 보다 세심하게 시행하는 정도가 합리적인 접근으로 보입니다.

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