[Journal Review] 안구 표면 Sign과 Symptom의 괴리, ‘Corneal Staining Responder’로 답을 찾다.

안과 의사들이 안구건조증(DED)을 진료할 때 가장 흔하게 직면하는 딜레마 중 하나는 ‘검사 소견(Signs)과 환자가 호소하는 증상(Symptoms)의 불일치’입니다. 각막 미란이 심한데도 증상이 별로 없거나, 반대로 안구 표면은 깨끗해 보이는데 극심한 통증을 호소하는 경우가 많아 객관적인 치료 효과 판정이 어려울 때가 많습니다.

최근 Ophthalmology (2025년 12월호)에 게재된 아티클은 이러한 딜레마를 해결하기 위해 ‘Corneal Staining Responder(각막 염색 반응자)’라는 임상적으로 의미 있는 새로운 평가지표를 제안하고 있어 소개해 드립니다.

1. 연구 배경: 무의미한 통계적 유의성을 넘어 '임상적 유의성'으로

기존의 안구건조증 신약 임상시험들은 대조군 대비 대조 약물의 통계적 유의성(P-value < 0.05)을 입증하는 데 집중해 왔습니다. 하지만 특정 파라미터가 통계적으로 개선되었다고 해서, 그것이 환자가 체감하는 증상 호전과 어떻게 직결되는지, 즉 ‘임상적으로 의미 있는 개선의 역치(Clinically Meaningful Threshold)’가 무엇인지는 명확하지 않았습니다.

이에 Esen K. Akpek 교수 연구팀은 플루오레신 각막 염색 점수의 감소 수준과 환자가 느끼는 증상 완화 사이의 상관관계를 분석하여, 실제 임상 현장과 연구에서 활용할 수 있는 객관적인 마커를 정의하고자 본 연구를 진행했습니다.

2. 연구 디자인 및 방법

• 대상: 서로 다른 기전의 안구건조증 치료제(무수 Cyclosporine 0.1% 또는 Perfluorohexyloctane) 관련 4개의 대규모 무작위 대조 임상시험(RCT)에 참여한 성인 환자 총 1,704명의 데이터를 사후 분석(Retrospective analysis)했습니다.
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• Signs 평가: NEI(National Eye Institute) grading scale(0~15점)을 사용하여 각막 점상 상피 미란을 평가했습니다.
  • Note: NEI 스케일은 비선형적(exponential) 구조이므로, 특정 구역에서 1단계가 감소하는 것은 실제 점상 미란 수의 약 3배 감소를 의미합니다.
• Symptoms 평가: VAS(Visual Analogue Scale, 0~100점)를 통해 건조감, 시야 흐림, 이물감, 독서 장애 등 다양한 주관적 증상을 측정했습니다.
• Responder의 정의: 문헌 고찰 및 전문가 합의를 바탕으로 ‘Baseline 대비 NEI 각막 염색 점수가 3점 이상 감소한 환자’를 Corneal Staining Responder로 정의했습니다.

3. 주요 결과 (Key Results)

① 각막 염색 3점 이상 개선(Responder) 시 주관적 증상 일제히 호전

투여된 약물의 종류, 환자의 인구학적 특성, 안구건조증의 서브타입(수분 부족형 vs 증발과다형) 및 중증도와 관계없이 각막 염색 반응자들은 비반응자(Non-responders)에 비해 모든 건조증 주관적 증상에서 수치적으로 더 우수한 개선을 보였습니다. 전체 14개 증상에 대한 36개의 비교 분석 중 75%의 비교군에서 통계적으로 유의미하게 더 큰 증상 호전이 확인되었습니다. 특히 건조감 점수 등에서 대조군 대비 약 5 unit의 추가적인 감소를 보였는데 이는 FDA 승인 약물들이 보인 효과 크기와 유사한 수준입니다.

② 역치(Threshold)의 타당성: '2점 감소'로는 부족하다

감도 분석(Sensitivity analysis)을 위해 Responder의 기준을 'NEI 2점 이상 감소'로 낮추어 분석해 보았습니다. 그 결과, 증상 점수가 수치적으로는 좋아졌으나 통계적 유의성을 확보한 비교는 41%로 급감했습니다. 특히 가장 규모가 컸던 Study #3의 경우, 2점 개선군에서는 유의미한 증상 호전이 단 하나도 관찰되지 않았습니다. 이는 안구 표면의 상피 치유가 주관적 증상 호전으로 이어지기 위한 최소 역치가 'NEI 3점 감소'임을 시사합니다.

③ Schirmer's Test Responder와의 비교

기존 FDA 등에서 주요 엔드포인트로 인정받는 '눈물 분비량(Schirmer's test) 10mm 이상 증가'를 기준으로 Responder 분석을 시행했을 때는 주관적 증상 개선과의 상관관계가 전혀 나타나지 않았습니다(유의한 비교 우위 0%).

4. Clinical Implications & Discussion

• 시각 기능과의 직결: 각막의 점상 상피 미란은 빛 산란을 유발하여 고위차수차(higher-order aberrations)를 높이고 대비감도를 저하시킵니다. 이로 인해 환자들은 독서나 야간 운전 시 시야 흐림이나 시력 변동을 호소하게 됩니다. 본 연구에서 NEI 3점 이상 감소한 환자들은 독서 장애(difficulty reading)나 시력 변동 증상이 유의하게 개선되었으며, 이는 선행 연구에서 각막 염색 3점 호전 시 분당 독서 속도가 약 10단어 이상 증가한다는 결과와도 일맥상통합니다.
• Signs와 Symptoms 불일치 문제의 해법: 기존 연구들이 대개 '특정 시점의 절대값'을 상호 비교하여 Signs와 Symptoms의 연관성이 낮다고 결론 내린 반면, 본 연구는 '환자 개인의 Baseline 대비 변화량'을 추적함으로써 완벽한 내부 대조(internal control)를 구현해 냈고, 결과적으로 높은 상관관계를 입증했습니다.

5. 결론 및 원저자의 제언

본 연구는 NEI scale 기준 각막 염색 점수의 3점 이상 개선이 안구건조증 환자의 실질적인 주관적 불편감 완화 및 시기능 호전을 대변하는 가장 확실한 '임상적 유의성(Clinically Meaningful Outcome)'의 기준이 될 수 있음을 보여줍니다.

외래 진료실에서 안구건조증 환자의 치료 경과를 모니터링할 때, 단순히 "조금 좋아졌다"가 아니라 "NEI 점수 기준으로 최소 3점 이상의 청소(clearing)가 이루어졌는가"를 확인하는 것이 환자가 체감하는 치료 만족도를 예측하는 데 가장 유용한 지표가 될 것입니다.

 

References

Akpek EK, Sheppard JD, Krösser S. Corneal Staining Responder Analysis: A Clinically Meaningful Dry Eye Outcome. Ophthalmology. 2025;132(12):1335-1341. doi:10.1016/j.ophtha.2025.07.015.